Adenomyozis Patogenezi: Yeni Nesil Dizilemeden (NGS) Çıkarımlar

Çalışmanın Amacı

Yakın tarihli birkaç yeni nesil dizileme (NGS) çalışması, adenomyozisin hücresel kökenleri ve yeni sinyal yollarının hayatta kalma ve büyümeye katkıları ile ilgili şimdiye kadarki en iyi bilimsel kanıtı sağlamıştır. Adenomyozis benzersiz bir östrojen (dişilik hormonu) bağımlı inflamatuar (iltihaplı) süreç ve progesteron (gebelik hormonu) direnci sergilediği için, bu moleküler özellikler ve yeni keşfedilen KRAS mutasyonları (bir çeşit genetik değişim) tarafından uyarılan sinyal yolları arasındaki etkileşimleri tartışılması amaçlandı.

Çalışmada Ne Yapıldı?

Aşağıdaki alanlarda 2020 yılına kadar yayınlanan insan ve hayvan çalışmaları için PubMed (veri tabanı) kullanarak kapsamlı bir arama gerçekleştirildi: adenomyozis, endometriozis, endometrium, NGS, tam ekzom dizileme, tam genom dizileme, RNA dizileme, hedeflenen derin dizileme, epigenetik, sürücü mutasyonu, KRAS, progesteron direnci, östrojen etkisi ve steroid üretimi.

Çalışmanın Sonuçları

4192 mutasyon (genetik değişim) tespit edildi. KRAS, PIK3CA, FBXW7, PPP2R1A ve PIK3R1 dahil olmak üzere bir dizi sürücü genin, iyi huylu ve normal olmasına rağmen hem endometriotik odak (rahim iç dokusunun rahmin dışında yerleşimi) hem de ötopik endometrium (normal yerinde bulunan rahim iç dokusu) örneklemelerinin çoğunda tekrar tekrar mutasyona uğradığı bulundu.

Endometriotik ve ötopik endometrium hücrelerinde sırasıyla KRAS ve PIK3CA’nın en sık mutasyona uğramış genler olduğu bulundu.

Ötopik endometrium örneklemelerinde KRAS mutasyonları adenomyozis (%55.6) ve endometriozis (%50) gruplarında yaygın olarak, ancak hastalıksız grupta (%29.1) daha az sıklıkta gözlendi.

PIK3CA mutasyonları ötopik endometriumda daha az oranda gözlendi (adenomyozis – %11.1, endometriozis – %35.7 ve hastalıksız grupta – %25).

Bez başına ortalama mutasyon sayısı ve her bir bireydeki farklı sürücü mutasyonlarının sayısı, bireyin yaşı ile pozitif olarak ilişkiliydi. Sürücü mutasyonları olan hücre kopyalarının genellikle yaşamın ilk on yılında ortaya çıktığı ve daha sonra endometrium tabanını ilerleyici olarak işgal ettiği sonucuna varıldı.

(i) KRAS mutasyonları (bir çeşit genetik değişim) hem ötopik endometrial doku hem de proksimal (yakın) yerleşimli adenomyotik örneklerle eşleşir ve invajinasyon (içe fıtıklaşma) teorisini destekler. (ii) KRAS ve diğer seyrek mutasyonlar, endometrium epitel hücreleriyle (rahmin iç dokusu) sınırlıdır. Ayrıca endometrioziste de gözlenirler, bu da adenomyozisteki hastalık sürecinin endometriozisdekine benzer olduğunu ve uterin miyomlardan (rahmin iyi huylu tümörü) farklı olduğunu gösterir. (iii) KRAS’ın uyarıcı mutasyonları, hücre sağkalımını ve çoğalmasını artırmak için özel yolları uyarır ve adenomyoziste progesteron (gebelik hormonu) direnci ile ilişkilidir.

Özet

Adenomyozisin esas olarak bir KRAS mutasyonu barındıran endometrium tabanından kaynaklandığını ve tekrarlayan menstrüasyon veya hamilelik gibi endometriyal-miyometriyal (rahmin iç ve orta dokusu) kavşaktaki travmatik süreçler sırasında myometriyum içinde sıkışıp kaldığını varsaymak caziptir.

En çok KRAS genini etkileyen ve hem endometrium bezlerinde hem de komşu adenomyoziste görülen yakın zamanda ortaya çıkarılan mutasyonlar, adenomyotik adaların bazalis tabakasından (tabandan) kaynaklandığına dair yüksek kaliteli kanıt sağlar.

Klinik olarak belirgin olmayan kadınların endometriumundaki en yaygın mutasyon PIK3CA iken adenomyotik dokuda nadir görülür. Ancak dikkat çekici bir şekilde, KRAS mutasyonları hastalıksız gruba kıyasla adenomyozis grubunda ötopik endometrial dokularda önemli ölçüde artmış tespit edildi.

Bu, KRAS mutasyonuna sahip hücrelerin, bir kez myometriyumda sıkışıp kaldıklarında hayatta kalmaya daha yatkın olduklarını göstermektedir. KRAS mutasyonu muhtemelen bu hücre grubunun genişlemesini veya istilasını arttırır. Önceden var olan epigenetik kusurlar bazalis tabakasında aromataz (kadınlık hormonu üreten enzim) fazlalığına, progesteron (gebelik hormonu) direncine ve hiperaktif bir inflamasyona (iltihap) yol açarak adenomyozis riskini artırabilir.

En az dört farklı laboratuvar tarafından rapor edilen NGS verileri, ötopik endometriumda ortaya çıkan KRAS mutasyonlu hücre gruplarının, ektopik (dış yerleşimli) olarak büyümelerini sağlayan, adenomyozisin yanı sıra yumurtalık çikolata kistlerine ve derin infiltre endometriozise yol açan gelişmiş saldırgan ve çoğalmaya meyilli kapasite kazandığı mekanizmayı toplu olarak desteklemektedir.

Kaynak: Bulun SE, Yildiz S, adli M, Wei JJ. Adenomyosis pathogenesis: insights from next-generation sequencing. Hum Reprod Update. 2021; 27(6):1086-97.

Çeviren: Dr. Ayşegül Mut