Endometriozisle İlişkili Over Kanserinin Orijini ve Hedefe Yönelik Tedavi

Çalışmanın amacı

Endometriozisle ilişkili over kanserinin orijinini değerlendirmek; over kanseri overyan endometrial kistlerin (OEK) malign transformasyonu sonucu mu gelişiyor, yoksa zaten en başından kanser mevcut muydu?

Çalışmanın önemi

Endometriozisle ilişkili over kanserlerindeki (EİOK) genetik varyasyonlara göre hedefe yönelik tedavinin geliştirilmesi

Çalışmada ne yapıldı?

Bu derlemede endometriozisle ilişkili over kanserinin gelişim mekanizmaları ve ötopik endometriuma odaklanarak EİOK’daki genetik varyasyonlar temelinde hedefe yönelik tedavi değerlendirildi.

Çalışmaların sonuçları

• 1985-1995 yılları arasında ortalama 13 yıl takip edilen 6398 OEK vakasını içeren bir Japon prospektif kohort çalışmasına göre OEK’i olan kadınların sağlıklı kadınlara göre 9 kat daha fazla over kanserine yakalandığı tespit edildi.
• 2000 yılından itibaren yayınlanan OEK’ten orijin alan over kanseri olgu sunumları derlendiğinde kümülatif karsinogenez oranı 3 yılda %50, 5 yılda ise %75 idi. Vaka sayısı takibe başladıktan sonraki ilk yıl en yüksek iken zamanla azalma göstermektedir. Bu sebeple vakaların OEK’lerin malign transformasyonu sonucu değil, en başında kanser olabileceği düşünülmüştür.
• 13 vaka-kontrol çalışmasında 7911 over kanseri ve 13226 kontrolde endometriozis ile over kanseri gelişme riski arasındaki ilişki araştırıldı. Endometriozis hikayesi varlığında over kanseri riskinin 1.49 kat daha fazla olduğu, berrak hücreli over kanseri (BHOK) riskinin 3.73 kat ve endometrioid over kanserinin (EOK) 2.32 kat daha fazla olduğu saptandı.
• 2019 yılında bildirilen bir çalışmada 27 yıl boyunca takip edilen 830.000 kadında ooforektomisiz histerektominin endometriozisli kadınlarda over kanser riskini 0.17’ye indirmiştir. EİOK’nin gelişimi OEK’nin kistektomisinden ziyade histerektomi ile azaltılmıştır. Bu sonuçlar endometriotik lezyonların zamanla kansere dönüşmek yerine  ötopik endometrial glandüler epitelyal hücrelerin fallop tüpleri aracılığıyla geriye akışının EİOK’nin gelişiminde rol oynadığını öne sürmektedir.
• 10 yıldan fazla oral kontraseptif kullanımda endometriozis varlığında over kanseri risk oranı 0.21 iken endometriozis yokluğunda bu oran 0.47’dir. Bu sebeple menstrüel kanda azalma ve ovulasyonun supresyonu EİOK’nin önlenmesine katkı sağlayabilir.
• Hem endometrioziste hem de normal endometrial glandüler epitelde birçok KRAS ve PIK3CA mutasyonları olduğu ve aynı mutasyonların başka yerlerdeki endometriozis odaklarında da olduğu bildirildi.
• Endometriozis EİOK’den daha yaygındır çünkü over kanserini başlatmak için bu mutasyonlar çoğunlukla yeterli değildir. Yeterli mutasyonu olan endometrial hücreler ise menstrüel kanın geriye akışı ve overlere yerleşmesiyle kanseri destekleyici over mikroçevresinin de aracılığıyla karsinogeneze neden olur.
• Ovulasyon sonrası over yüzeyindeki defekt promotor olarak büyüme faktörlerinden zengin olabilir. Oral kontraseptifler ovulasyonu baskılar. OEK’in kistektomi sonrasında oluşan yara dokusu mikroçevrenin büyüme faktörleri açısından zenginleşmesine neden olur. EİOK ipsilateral overde daha sık gelişmektedir.
• Over kanseri riski tubal ligasyon, salpenjektomi ve histerektomi ile azaltılabilir. Fallop tüplerinden orijin aldığı bilinen high-grade seröz karsinomayı önlemede salpenjektomi, ligasyondan daha iyi olabilir.
• OEK tanı koyduktan sonra 1 yıla yakın süre boyut ve solid alan açısından takip etmek OEK’in başlangıçta kanser olup olmadığını tanımlamak için mantıklı bir yaklaşımdır.
• Birçok over kanseri vakasında servikal PAP smear örneklerinde veya endometrial örneklerde gen mutasyonları ve kromozom sayı anormalliklerinin olduğu bildirilmiştir.
• BHOK’de PIK3CA mutasyonları vakaların %33-40 ında saptanmıştır. Bu mutasyonlara yönelik inhibitör tedavilerin henüz hiçbiri standart tedavide kullanılmamaktalar ancak umut veren hedefe yönelik tedavi olabilirler.
• Anjiojenik faktör olan VEGF’nin ekspresyonu EİOK’de endometriozisle karşılaştırıldığında anlamlı olarak artmıştır ve BHOK vakalarının %90 dan fazlasında eksprese edildiği bildirilmiştir. AntiVEGF antikorları, over kanserinde zaten kullanılmakta olup gelecekte EİOK’de de diğer ilaçlarla kombine edilerek etkili olduğunun gösterilmesi mümkündür.
• Özellikle immün kontrol noktası inhibitörleri (anti-PD-1 antikoru olan nivolumab  gibi) ile over kanseri için immunterapi klinik denemeleri yapılmıştır.
• ARID1A gen mutasyonları BHOK vakalarının %50 kadarında bulunmuştur. Histon deasetilaz 6 (HDAC6) aktivitesi ARID1A mutasyonu olan over kanserleri ile sıkı ilişkili olduğu gösterilmiştir.HDAC6 inhibitörlerinin etkinliği ve anti-PD-L1 antikorları ile kombinasyon tedavisi henüz fare modellerinde gösterilebilmiştir.

Kısa Özet

Endometriozisin abdominal kaviteye menstrüel kanın retrograd akışı ile oluştuğu düşünülmektedir ve endometriozisin over kanseri için risk faktörü olduğu bilinmektedir. Son bir derlemede endometriozis varlığında over kanseri için riskin 1.42 olduğu rapor edilmiştir. Endometriozis ile ilişkili over kanserinin overyan endometrial kistlerden geliştiği düşünülmüştür ve genellikle endometrioid ve berrak hücreli karsinomdur. Overyan endometriotik kistteki demirin yarattığı oksidatif stresten dolayı kistin zaman içinde malign transformasyonla kansere dönüştüğü hipotezi ileri sürülmüş ancak konfirme edilememiştir. Populasyon temelli çalışmalarda endometriozisin kanserde risk faktörü olduğu bildirilmiş,  ancak malign transformasyon ile ilişkisi bulunmamıştır.

Dünya Endometriozis Derneği (World Endometriosis Society=WES) endometriozisli kadınlarda over kanseri riskinin çok düşük olduğunu ve rutin over kanseri taramasının önerilmediğini belirtmiştir. Avrupa Üreme ve Embriyoloji Derneği (European Society of Human Reproduction and Embryology=ESHRE) kılavuzlarına göre de over kanseri riski artmış olsa da over kanseri endişesi nedeniyle yönetim değiştirilmemelidir.

Endometriozisli kadınlarda EİOK çoğunlukla 40’lı yaşların sonlarında ortaya çıkmaktadır, ancak menopoz sonrasında over kanser insidansı artmamaktadır. Endometriozisle ilişkili over kanserinin daha yaşlı kadınlarda daha sık ortaya çıktığı veya menopoz sonrası OEK takip edildiğinde karsinogenezin artttığına dair bir kanıt yoktur.

Overyan endometrial kistler nedeniyle takip edilen hastalarda genellikle ilk yıllarda kanser tanısı konmuş ve bu sebeple EİOK’nin malign transformasyondan ziyade zaten bu hücrelerin en başından kanser olabileceği düşüncesi ortaya çıkmıştır.

Son zamanlarda elde edilen veriler ışığında ötopik endometriumdaki genetik mutasyonların EİOK’nden sorumlu olabileceğine dair düşünce kuvvetlenmektedir. EİOK uzun bir süre boyunca artan gen mutasyonlarının düşük riskli OEK’lerin glandüler epitel hücrelerinin malign transformasyonu sonucu değil, yeterli onkojenik mutasyonu olan endometrial glandüler epitel hücrelerin retrograd akışı sonucu overlere yerleşmesiyle oluşabilir. Bu sebeple takipler sırasında EİOK’nin oluştuğu OEK’lerin başlangıçta kanser olduğu düşünülmüştür. Özellikle kemoterapi rezistan BHOK’da endometrial glandüler epitel hücrelerinin karsinojenik bölge olarak EİOK’de araştırmaların yapılıp hedefe yönelik tedavinin geliştirilmesi gereklidir.

Kaynak: Murakami K, Kotani Y, Nakai H, Matsumura N. Endometriosis-Associated Ovarian Cancer: The Origin and Targeted Therapy. Cancers (Basel). 2020 Jun 24;12(6):1676. doi: 10.3390/cancers12061676.

Çeviren: Dr. Işık SÖZEN