ÖSTROJEN RESEPTÖRLERİ VE ENDOMETRİOZİS: ŞİMDİ NE BİLİYORUZ?

ANAHTAR NOKTALAR

Vurgulama:

Endometriozis yüksek oranda östrojene bağımlıdır. Yıllar süren araştırmalara rağmen,

endometriozis patogenezinde mevcut östrojen reseptörlerinin (ER) anlaşılması hala daha fazla araştırma gerektirir.

Önemi:

Östrojen reseptörlerinin endometriozisdeki rollerinin daha iyi anlaşılması, doğrudan endometriozis patogeneziyle ilişkili gelecekteki hedeflenebilir tedavileri sağlayabilir.

Yapılanlar:

Bu, endometriozis ve ER (Östrojen reseptör)’ler arasındaki ilişkilerin mevcut anlayışına genel bir bakış sunan bir derleme makalesidir.

ER’lerin modülasyonuna dayanan tedavi stratejilerindeki son gelişmeler özetlenmiştir.

Sonuçlar:

Endometriozis östrojene bağımlıdır.

Yüksek ve düzensiz östrojen üretimi endometriozisin önemli bir özelliğidir.

ER seviyeleri hem normal sağlıklı endometriyum hem de tüm ektopik / eutopik endometriyal lezyonlarda değişmiştir.

Endometriotik dokulardaki stromal hücreler, endometriozisi olmayan hastalardaki endometriyumun stromal hücrelerine kıyasla oldukça yüksek ERβ ve düşük ERa seviyeleri ifade eder.

Endometrioziste ER’lerle ilgili çok sayıda çalışma vardır; bununla birlikte, endometriozis patogenezinde ERa ve ER β’nin rollerinin anlaşılması hala eksiktir.

ÖZET

Endometriozisin steroid hormon metabolizması ve yolakları ile yakından ilişkili olduğu iyi bilinmektedir. Estradiol, inflamasyon ve ağrı ile ilişkili semptomların endometriotik doku ile birlikte büyümesini ve ilerlemesine neden olur.

Endometrioziste aşırı östradiol esas olarak endometriotik doku tarafından lokal olarak üretilir. Bunun nedeni, aromataz (CYP19A1) ve steroidojenik akut düzenleyici protein (StAR) dahil olmak üzere endometriotik dokuda östrojen biyosentezi için kritik enzimlerin daha yüksek ekspresyonudur. Endometriozisden farklı olarak, normal endometriyum

bu enzimleri içermediğinden östrojeni sentezleyebilme yeteneğine sahip değildir. Lokal östrojen birikimi, hücre zarındaki östrojen reseptörlerini (ER’ler) bağlayarak ve aktive ederek endometriotik lezyonların büyümesini desteklemek için hareket eder.

Sırasıyla östrojen reseptörü 1 (ESR1) ve 2 (ESR2) genleri tarafından kodlanan ERa ve ERβ olmak üzere iki ER tipi vardır. Bu reseptörler, hücre çekirdeği ve farklı genlerin aktivitesini düzenler, böylece biyolojik fonksiyonları birçok yönden düzenler.

Chantalat ve Valera ve ark.’nın bu derleme makalesi (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32316608/). Université de Toulouse, Fransa, endometriozisin ilerlemesinde ER’lerin etki mekanizmalarının mevcut çalışmasının anlaşılmasını sağlamayı amaçlamaktadır ve östrojen hakkındaki bilgilere dayanarak geliştirilen yeni terapötik stratejileri tartışmaktadır. Makale yakın zamanda ” International Journal of Molecular Sciences (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7215544/#!po=54.4118)” da yayınlandı.

Fare modellerinde ve endometrioma olan kadınlardan izole edilen hücrelerde yapılan birçok çalışma, her ER alt tipinin endometriozisin başlaması ve ilerlemesine katkısını bildirmiştir. Bu veriler birlikte, ERa ve ERβ’nin ektopik lezyonlarda endometriyal hücre proliferasyonunu ve doku invazyonunu desteklemek için çeşitli yollarda rol aldığı gösterilmektedir. Her iki ER alt tipi de dahil olmakla birlikte, son veriler ERβ’nin merkezi rolüne işaret ediyor gibi görünmektedir. Spesifik olarak, endometriyozisdeki aşırı östradiol ERβ sinyallemesini destekler, bu da endometriotik doku sağ kalımına ve inflamasyonuna yol açar. ERβ ayrıca estradiol ile ilgili olmayan mekanizmalar yoluyla hasara neden olabilir.

Endometriozis patolojisindeki östrojenin önemli rolü nedeniyle, şu anda yumurtalık estradiol üretimini inhibe eden endometriozis için mevcut tedavilere ek olarak östrojen ve ER’leri kullanan diğer terapötik stratejileri inceleyen kontraseptif steroidler, GnRH agonistleri, progestinler veya aromataz inhibitörleri gibi bir dizi ilaç vardır. Gelişmekte olan bu yeni tedaviler arasında, östradiol antagonistleri olarak işlev gören ER seçici bileşikler ve tümör nekroz faktörü (TNF) eylemini hedefleyen moleküller, örn. ER1’in aşırı ekspresyonu ile TNFa aracılı apoptozun inhibisyonu arasında kurulan bağlantı.

Gelişmekte olan bu yeni tedaviler arasında, östradiol antagonistleri olarak hareket eden ER seçici bileşikler ve tümör nekroz faktörü (TNF) eylemini hedefleyen moleküller, örneğin

ERβ’nin aşırı ekspresyonu ile TNFa aracılı apoptozun inhibisyonu arasında kurulan bağlantıdan dolayı rekombinant TNF reseptörü tip-1 sayılabilir.

Ayrıca östrojen, ERβ yoluyla inflamasyona aracılık etmek için siklooksijenaz 2 (COX2) fonksiyonunu indükler. COX2 işlevlerini bozma çabaları arasında seçici ve

endometrioziste pelvik ağrıyı azalttığı gösterilen seçici olmayan inhibitörler, seçici ERp ligandı (kloroindazol) ve ERa antagonisti (oksabisiklohepten sülfonat) gibi diğer ER ligandları da araştırılmaktadır. Raloksifen gibi seçici östrojen reseptörü modülatörleri (SERM’ler) ER’lere bağlanan diğer sentetik moleküllerdir. Bu yeni ligandların bazıları endometriotik hücrelerde anti-östrojenik ve anti-enflamatuar aktiviteler göstermektedir. Bununla birlikte, yapılan çalışmaların klinik öncesi olduğu ve etkinliklerinin gerektiğinde daha fazla klinik test gerektirdiğine dikkat edilmelidir.

Özetle, onlarca yıl yapılan araştırmalar, endometriozis patogenezinde östrojen ve ER’lerin önemli olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, ER’lerin endometrioziste spesifik etki mekanizması ile ilgili hala birçok cevaplanmmamış soru vardır. Örneğin, endometriyozisin kronik bir enflamatuar hastalık olduğu iyi bilinmesine rağmen, ERa ve ERβ’nin enflamatuar yanıta aracılık etmekteki rolleri belirsizdir. Bu nedenle, endometrioziste ERα ve ERβ’nin tam olarak anlaşılması hala eksiktir.

ER mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasının hem endokrin hem de enflamatuar yolları hedefleyen daha iyi tedaviler sağlayacağı umulmaktadır.

Research Source: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32316608/ (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32316608/)