Endometriozis Hastalarında IVF Sonuçlarını İyileştirmek için Yeni Tedavi Hedefleri: Derleme ve Yeni Adaylar

Çalışmanın Amacı

Endometriozisli hastalarda infertiliteye (kısırlığa) neden olan patolojik mekanizmaları inceleyip IVF (tüp bebek) sonuçlarını iyileştirmek için kullanılan tedavi seçeneklerini tartışmak amaçlanmıştır.

Çalışmanın Önemi

Endometriozis çeşitli biyolojik mekanizmaların bozukluğu ile oosit (yumurta) kalitesi ve fertiliteye (üreme potansiyeli) etki eden heterojen bir hastalıktır. Steroidogenez, oksidatif stres ve enflamasyon endometriozis ilişkili fertiliteyi iyileştirmek için hedef alınan tedavi alanlarıdır.

Çalışmada ne yapıldı?

Endometriozis ilişkili infertilitedeki klinik sonuçlar ve oosit kalitesini etkileyen moleküler mekanizmaların araştırıldığı literatür taraması 1992-2020 arası yayınlanmış 123 makale incelenerek yapılmıştır.

42 makale endometriozis hastalarının klinik sonuçlarını, 57 makale endometriozis ilişkili infertilitedeki moleküler mekanizmaları ve 24 makale de tedavi seçeneklerini tartışmak için kullanılmıştır.

Çalışmanın Sonuçları:

Endometriozisli pek çok hasta infertilite ile mücadele etmektedir ve bunlardan %20-40’ı tıbbi yardım için başvurmaktadır.

Endometriozis hastalarının transfer edilen embryo başına daha düşük implantasyon ve gebelik oranı mevcuttur. Metaanalizler endometriozisin abortus (düşük), gebelik ve canlı doğum oranlarındaki negatif etkisini ortaya koymaktadır.

Retrospektif bir oosit donasyonu çalışmasında, endometriozisli hastalardan alınan oositlerin sağlıklı hastalardan alınan oositlere göre gebelik oluşmasında anlamlı olarak daha az başarılı olduğu görülmüştür. Öte yandan sağlıklı hastalardan alınan oositler endometriozisli ve endometriozis olmayan hastalara transfer edildiğinde implantasyon açısından fark izlenmemiştir. Bu çalışmadan endometriozis implantasyonu değil, oosit kalitesini etkilemektedir sonucu çıkmaktadır.

Endometriomanın (çikolata kisti) varlığı ve endometrioma öncesi cerrahi over rezervini negatif etkilemektedir. IVF öncesi cerrahinin IVF sonuçlarına anlamlı etki etmediği yönünde araştırmalar mevcuttur. Ağrı bir etken değilse IVF öncesi endometrioma cerrahisi yapılmamalıdır. Fertilite koruyucu teknikler cerrahi öncesinde değerlendirilmelidir.

Oosit morfolojisi ve mitokondriyal defektlerin etken olduğu oosit kalitesindeki azalma endometriozis hastalarında daha düşük fertilite ve implantasyon sonuçları doğurmaktadır.

İnsan oositinin tüm transkriptom profilinde endometrioması olan hastalarda artmış streoid ilişkili genler ve apolipoprotein E gösterilmiştir. Artan aromataz aktivitesi östrojen üretimini artırıp lezyon gelişimine katkı sağlamaktadır; bu da oosit bozukluğu, azalmış fertilite oranları ve negatif IVF sonuçları doğurmaktadır. Bu konudaki tedavi stratejisi GnRH analogları, progestinler ve aromataz inhibitörleri kullanarak overlerdeki siklik hormon üretimini inhibe etmek ve östradiol seviyesini azaltmaktır. Yapılan çalışmalarda progestin kullanımının fertilite üzerinde olumlu etkisi gösterilebilmiştir, GnRH analogları açısından aynısı söylenememektedir.

Endometriozisli hastaların folliküler mikroçevresindeki artmış oksidatif stres oositin mayotik iğciğinde farklılıklar yaratıp kötü kalitede oositlerin mayozu tamamlamasına engel olmaktadır. C ve E vitamini ve NAC (N-asetil sistein) gibi antioksidanların fertilite üzerine anlamlı etkisi gösterilebilmiştir ancak daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Endometriozis hastalarında sitokin düzensizliği gösterilmiştir. Endometrioma enflamasyona zemin hazırlayan bir mikroçevre oluşturup patogeneze katkı sağlayarak oosit gelişimi üzerinden fertiliteye zarar vermektedir. Pentoksifilinin, TNF-alfa inhibitörü olan etanerceptin ve metforminin antiinflamatuar ve antianjiogenetik özellikleri ile fertilite üzerine olumlu etkisinden bahsedilmektedir.

Folliküler sıvıdaki artmış VEGF düzeyleri kötü oosit ve embryo kalitesi ile ilişkilidir.

Kısa Özet

Endometriozisi olan hastalarda infertilite, kötü IVF sonuçları, düşük fertilizasyon ve gebelik oranları izlenmektedir. Yapılan oosit donasyonu çalışmalarında endometriozisli hastalarda bozulmuş olan mekanizmanın implantasyon ile değil, oosit kalitesinin düşüklüğü ile ilgili olduğu gösterilmiştir. Oosit kalitesindeki bozukluğun altında yatan mekanizmalardan bazıları ortaya çıkarılabilmiştir.

Bozulmuş steroidogenez ve artmış aromataz aktivitesi östrojeni artırarak hem hastalığın ilerlemesine hem de oosit kalitesinin kötüleşmesine neden olmaktadır. Bu durumun tedavisinde progestin kullanımının anlamlı faydası gösterilmiştir. Oksidatif stres ise folliküler mikroçevreyi bozup oositin hücre siklusuna etki etmektedir, antioksidanların pozitif etkilerinin yaygınlaşması için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. İnflamamasyon ve anjiogenez, infertiliteye katkı sağlayan bir diğer mekanizmadır ve tedavisinde kullanılan pentoksilin, etanercept ve metforminin olumlu etkisi gösterilmiştir.

Ancak endometriozis heterojen ve pek çok moleküler mekanizmanın bozukluğu ile ortaya çıkan bir hastalıktır. Endometriozis ilişkili infertilitedeki oosit kalitesi bozukluğu ve altında yatan steroidogenez, inflamasyon, anjiogenez, oksidatif stres ve hücre siklusu problemleri yeni tedaviler için hedef oluşturmaktadır. Ancak bu mekanizmalara etki edip infertiliteyi ortadan kaldıracak bir tedavi geliştirilememiştir. Endometriozis ilişkili infertiliteyi tek bir moleküler model ile açıklamak mümkün değildir. Bu hedeflere ve hastalığın bütününe karşı geliştirilecek yeni tedavilere ve çalışmalara ihtiyaç vardır.

Kaynak: Corachán A, Pellicer N, Pellicer A, Ferrero H. Novel therapeutic targets to improve IVF outcomes in endometriosis patients: a review and future prospects, Human Reproduction Update, 2021;, dmab014, https://doi.org/10.1093/humupd/dmab014.

Çeviren: Op. Dr. Fırat Büyüktaşkın