İnsanlardaki endometrioziste levofloksasin veya gonadotropin salgılatıcı hormon agonisti tedavisi intrauterin mikrobiyal kolonizasyonu azaltmaktadır

Çalışmanın amacı

Gonadotropin salgılatıcı hormon agonisti (GnRHa) (bir tür yumurtlamayı baskılayıcı ilaç) ile birlikte veya GnRHa olmaksızın antibiyotik (levofloksasin) tedavisinin intrauterin (rahim içi) enfeksiyonu azaltabileceği ve sonuçta insanlardaki endometrioziste doku inflamasyonu (iltihap), hücre proliferasyonu ve anjiogenezisin (yeni damar oluşumu) azalacağı hipotezinin değerlendirilmesidir.

Çalışmanın önemi

GnRHa ile birlikte ve GnRHa olmaksızın geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı ile uterin enfeksiyon riskinin, endometriozis oluşumu ve rekürensinin (nüksünün) ve hastalıkla ilişkili ağrının azalması

Çalışmada ne yapıldı?

• Nagazaki Üniversitesi Tıp Fakültesi ve Kyoto Ünversitesi Tıp Fakültesinde Nisan 2015 ile Şubat 2017 arasında, 53 endometriozisli ve 47 endometriozisi olmayan kadının endometrial (rahim zarı) ve endometriotik örnekleri laparoskopi (kapalı ameliyat) sırasında toplanmıştır.
• 18-51 yaş arasındaki endometriozisli hastalar infertilite (kısırlık) için elektif laparoskopi veya dismenore (adet dönemindeki sancı) için tanısal laparoskopi yapılıp histolojik olarak konfirme edilenlerden, 26-51 yaş arasındaki kontrol grubu ise fertil (üreme sorunu olmayan), endometriozis bulgusu olmayan ve myom nedeniyle opere olan kadınlardan oluşmaktaydı.
• Kontrol grubundaki 47 hastanın aldıkları tedavilere göre dağılımı; tedavi almayan (n=11), GnRH a tedavisi (n=12) levofloksasin (n=10) GnRHa +levofloksasin tedavisi (n=14) iken endometriozisli grupta dağılım; tedavi almayan n=21, GnRHa tedavisi (n=11) levofloksasin (n=15) GnRHa +levofloksasin tedavisi (n=6) idi.
• GnRHa tedavisi operasyondan önceki 3 aylık süreçte uygulandı. Tek doz levofloksasin tedavisi (LVFX) ise operasyondan 24 saat önce uygulandı.
• Endometrial örnekler aseptik teknikle tüm kadınlardan toplandı (vajene değmeden swab (sürüntü çubuğu) ile direk rahim kavitesinden alınması) ve moleküler yaklaşımla değerlendirilmesi için bakteriyoloji laboratuarına gönderildi. DNA ekstrasyonu uygulandı.
• Endometrial örnekler 16SrRNA genin V5-6 bölgesini hedef alan bakterilerin PCR amplifikasyonu ile analiz edildi.
• Kronik endometrit tespiti için endometrial biyopsi örneklerindeki plazma hücreleri immunohistokimya ile belirlendi. Anti-Syndecan 1 antikoru ve CD138 (Syndecan-1) boyalı plazma hücreleri değerlendirildi.
• CD 68 (makrofaj belirteci), Ki-67 (hücre proliferasyon belirteci), CD31 (vasküler hücre belirteci), COX2 (prostaglandin üretimi için hız kısıtlayıcı enzim) ve fibronektin (hücre adezyon belirteci) gibi antikorlar kullanılarak ötopik endometrium ve endometrioma kist duvarından alınan biyopsilerdeki hedef antijenin immunhistokimyasal değerlendirmesi yapıldı.

Çalışmanın sonuçları

• 16S rDNA metagenom analizi, LVFX veya GnRHa + LVFX ile tedavinin tedavi edilmeyen grupla karşılaştırıldığında majör bakteri türlerinin bazılarının önemli ölçüde azaldığını göstermiştir.
• Endometriozisli kadınlarda tedavi almayan grupla karşılaştırıldığında GnRHa tedavisi alanlarda Prevotella ve Streptococcus prevelans oranı azalırken, LVFX ile tedavide Gardnerella, Prevotella, Atopobium ve Megasphaera oranlarının azaldığı, GnRHa ve LVFX kombine tedavide Acidibactor, Atopobium, Bradyrhizobium ve Streptococcus oranlarının azalmış olduğu bulundu.
• Kronik endometrit oluşma oranı yalnız GnRHa tedavisi ile kıyaslandığında GnRHa+LVFX tedavisinde daha az olarak bulunmuştur.
• Hem kontrol hem de endometriozisli grupta endometriumda tedavisiz grupla kıyaslandığında CD68+ makrofaj doku infiltrasyonu GnRHa, LVFX, GnRHa+LVFX alanlarda azalmış olarak bulundu, Ki-67 boyalı gland ve stromal hücreler LVFX ve GnRHa+LVFX alanlarda daha az olarak saptandı. Endometriumdaki CD 31 boyalı mikro-damar sayısı ile değerlendirilen mikro-damar yoğunluğu ve COX2 ekspresyonu GnRHa, LVFX veya GnRHa+LVFX tedavisi alanlarda almayanlara göre azalmış olarak bulundu. Bu durum endometriozisli olan grupta daha fazlaydı. Endometriumda fibronektin ekspresyonu hem kontrol hem de endometriozisli grupta LVFX ve GnRHa+LVFX alanlarda azalmış olarak saptandı.
• Tedavi almayan grup ile kıyaslandığında GnRHa ya da LVFX tedavisinde overyan endometriomanın stromal komponentinde CD68+ makrofaj doku infiltrasyonunun azaldığı bulundu. Tedavi almayan gruba göre GnRHa tedavisinde Ki-67 boyalı gland ve stromal hücreler azalmış iken hem GnRHa hem de LVFX tedavisinde CD31 boyalı mikro-damar yoğunluğu kist duvarında azalmış olarak bulundu.
• GnRHa tedavisinden sonra kist duvarını döşeyen epitelyal hücreler fragmente/kalınlığı azalmış veya yok olmuş; gland hücreleri veya gland görünümü de kaybolmuş olarak bulundu. GnRHa veya LVFX tedavisinden sonra stromal hücre kitlesi inceldi.

Kısa özet

Bu prospektif gözlemsel çalışma, ilk defa tek doz geniş spektrumlu antibiyotik tedavisinin (GnRHa ile birlikte veya GnRHa olmaksızın) endometriozisi olan ve olmayan kadınlardan toplanan endometrial örneklerde bakteri türlerinin bir kısmının azaldığını göstermiştir. Bu bulgular endometrium ve endometriotik lezyonlarda doku inflamasyonu, hücre proliferasyonu ve anjiogenez azalması ile örtüşmüştür. Çalışmada ayrıca kronik endometrit görülme oranının GnRHa ve LVFX kombine tedavisinden sonra azaldığı bulunmuştur.

Bu bulgular klinik açıdan önemli olup intrauterin mikrobiyal kolonizasyonun azalmasıyla kronik endometrit riski azalacak ve endometriozisli kadınlarda olumsuz reprodüktif sonuçlar azalmış olacaktır. GnRHa ile birlikte veya GnRHa olmaksızın antibiyotik tedavisi endometriozis oluşumu, rekürens ve endometriozisle ilişkili ağrının azalmasında ümit veren bir yaklaşım olabilir.

Kaynak: Khan, Khaleque N., et al. Levofloxacin or gonadotropin releasing hormone agonist treatment decreases intrauterine microbial colonization in human endometriosis. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 264 (2021): 103-116.

Çeviren: Dr. Işık SÖZEN